260000000人围观，癌症的真相：凡事皆有因还是偶然？
今日，一则2.6亿人围观的微博冲上了热搜，女生突然查了脑瘤。起初以为是单纯地变胖，没想到病因是……
呃，如果有人吃得少，但体重却在增加，那要小心了。
《斯尼奇的不幸历险》中有句话：“每个人都会死，但很少有人愿意接受这一事实。”如果癌症是总有人逃不过的“宿命”，是一切皆有因还是一切皆偶然？
下面这条曲线反映了癌症的发病率在30～75岁大大增加，后者是前者的约100倍；大约每5个人中就有两个会在有生之年患上癌症。
图1 随着年龄增长，癌症发病率变成了100倍
▌资料来源：Kate Baldwin根据DeGregori 2019年的数据绘制。
癌症在多大程度上是由坏的基因、坏的习惯或坏的运气造成的？
当然，这不是一个愉快的话题，但我们将明确地看到，为什么癌症是我们由偶然驱动的生活的一部分，一个完全相同的过程是如何既能带给我们幸运，也可以给我们带来不幸的。
研究指出：现在体内的某个细胞，很有可能在某一天会杀死我们。
癌症的发生是偶然的
DNA测序所需时间和成本的急剧减少，从10年前的每名患者需10万美元减少到今天的不足1000美元，从而大大促进了对癌症的基因分析。经过不同国家科研人员的努力，以及国际间合作的开展，数以万计癌症DNA序列的“图谱”得以建立。
研究人员和临床医生的任务是梳理癌症的DNA序列，以发现驱动突变。每个驱动基因的状态是通过检查其序列的完整性来评估的。通过分析许多癌症的序列，某些驱动突变和某些癌症之间表现出特定的关联。
例如，某些类型的白血病几乎总是与一个特定驱动基因的突变有关，结直肠癌和儿童视网膜母细胞瘤也是如此。其他驱动突变，出现在很大一部分癌症中，表明它们在某种程度上促进了癌症的形成。通常，存在不止一个驱动突变。大多数肿瘤都有2～8个驱动突变，它们中通常既有使加速器卡壳的，也有使制动器失灵的。
多种驱动基因突变有力地证明了癌症通常是一个多次激发的过程。但这并不是我们能从癌症基因组中搜集到的唯一信息。驱动突变并不是任何特定癌症的唯一突变。事实上，它们通常只是突变中的极少数。
图2描绘了人们从最罕见到最常见的各种癌症中，发现的蛋白质发生改变的突变总数。
图2 不同的癌症包含不同数量的突变
▌资料来源：Kate Baldwin根据Vogelstein等人2013年的数据绘制。
总的来说，癌症中非沉默突变的数量从少于10个到超过200个不等。大多数突变发生在驱动基因之外，表现出很大的随机分布特性，且与癌症的形成并无关。这些突变被称为“乘客”突变，因为它们仅仅是伴随着癌症发生的。结果发现，乘客突变的数量对于癌症的形成至关重要。
我们从左边开始看看这张图。请注意，儿童肿瘤的突变数量是所有癌症中最少的。大多数成人实体瘤的平均突变数一般为15～75个，有几种肿瘤的突变数超过125个。
在我往下解释之前，请先看看图2底部的肿瘤类型。花点时间想一想，为什么某些肿瘤会落在那里。
现在让我们做一些具体的比较。
让我们从成人和儿童的模式比较开始。为什么成人肿瘤会携带更多的乘客突变？最简单的解释是，在成人细胞中发生的癌症比在儿童中发生的癌症经历了更多轮的DNA复制，因此积累了更多的突变。
但是成人癌症之间的区别呢？看看成人肿瘤范围的两端。我们在每一端都发现了肺癌的突变，但在从不吸烟的人中发生的突变数量较少，少于15个。而吸烟的人其肿瘤发生突变的数量是不吸烟的人的10倍——在被称为小细胞癌和非小细胞癌的两种不同类型的肺癌中。我们怎样解释这种差异呢？
香烟烟雾中含有几十种化学物质，这些化学物质可以改变或破坏DNA。**吸烟人群与不吸烟人群相比，其肺癌中乘客突变的平均数量更多，这表明吸烟增加了突变的频率。**事实上，肺癌包含的突变比所有其他癌症都多，只有一种例外（见图2）。
这种癌症的身份也很有启发性：黑色素瘤。皮肤癌与更多的阳光照射有关。皮肤癌多发于生活在阳光充足气候条件下的白种人身上，如南非、澳大利亚和亚利桑那州等地的人。**太阳会产生紫外线辐射，紫外线被证实会引起DNA的损伤和突变。**因此，黑色素瘤中大量的乘客突变反映出，像吸烟者的肺细胞一样，这些细胞长期接触诱导突变的物质的概率要大得多。
事实上，现在我们已经能够快速分析单个细胞的DNA。研究人员已经利用这一技术，看看是否能检测到正常组织中的驱动突变，以追踪癌症形成的早期局部事件。看英国研究小组分析了接受过整形手术的人眼睑的正常皮肤组织，发现这些细胞中含有大量的突变，其中约1/4的细胞带有一种潜在的驱动突变。
肺癌、黑色素瘤、甚至正常皮肤组织中的大量突变是吸烟和阳光照射增加癌症风险的有力证据。突变在整个基因组中随机发生，但细胞DNA中发生的突变越多，一个驱动基因被击中的概率就越大，然后是第二个驱动基因，以此类推。
一类特殊的驱动突变也生动地说明了突变数量与癌症可能性之间的关系。一些癌症包含大量的突变（500～1 500），图2中最右侧的几种癌症就属于这种情况。结果发现，这些肿瘤在编码蛋白质的基因上有突变，而这些蛋白质是负责检测和修复DNA损伤的。因此，这些肿瘤的整体突变率要高得多，而且它们更有可能获得额外的驱动突变。
现在我们可以理解为什么患癌症的风险会随着年龄的增长而增加：细胞经历的分裂越多，积累的突变就越多。但是癌症的发生是偶然的，不是必然的。这是一个DNA随机突变发生在哪里的问题。大多数细胞不会发生驱动突变。
与偶然进行斗争
关于癌症的病因，这些新知识究竟告诉了我们什么？
嗯，那要看你问的是谁了。遗传学家会说，驱动突变会导致癌症，这是事实，但这对于我们如何生活以及如何照顾我们的亲人不一定有帮助。更相关和紧迫的问题是，是什么导致了这些驱动突变？我想分三个部分来回答这个问题。
答案的第一部分来自图2显示的儿童肿瘤。它们携带了少量的、恰好激发了驱动基因的突变。
这种突变的成因与生活方式无关，它们只是可怕的厄运的结果，幸好这种情况相对罕见。你唯一能为这些孩子的家长做的就是使他们确信，这样的结果并不是他们做的任何事情造成的，他们没有办法来防止这种事情发生。
答案的第二部分来自肺癌、皮肤癌和宫颈癌。这些癌症也包括运气不好的因素，但显然人们有办法远离这些癌症的阶梯。例如，吸烟会使一生中患肺癌的风险放大10～20倍。正如库尔特·冯内古特所说：“公共卫生当局从未提及许多美国人吸烟过量的主要原因，那就是吸烟是一种相当有把握、相当体面的自杀方式。”
同样，每年被诊断出患有皮肤癌的人比患其他癌症的人的总数还要多，但各种研究发现，在高危人群中经常使用抗紫外线的防晒霜，可以降低皮肤癌的发病率。我们都应该听从冯内古特曾经对应届大学毕业生提出的建议：“使用防晒霜！不要抽烟。”类似的还有，绝大多数宫颈癌以及许多口腔癌、头颈癌都是由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起的，而这种病毒现在基本上可以通过接种疫苗来预防。
答案的第三部分来自图2中的大多数成人肿瘤。这些癌症中突变的数量反映出突变是无法阻挡的，是生存和复制DNA不可避免的副产品。虽然有一部分受生活方式和环境因素的影响，但大多数成人癌症也主要是因为运气不好，也就是遇上了一系列不幸事件，但同时也是长寿的好运带来的后果。
但最重要的问题是，一旦患上了癌症，知道这一切对于抗击癌症有什么帮助吗？
非常好的消息是，这种关于偶然突变的新知识带来了新的力量和新的希望。冰川期的混乱所塑造出的大脑袋猿猴正在利用这个超大的器官与偶然进行着抗争。
25年前，我们不知道去哪里寻找大多数癌症的驱动突变，而且即使知道，我们基本上也无能为力。
但从1998年开始，科研人员发明了一类新药，可以精确瞄准由驱动突变产生的特定分子。
如今，有几十种药物能够抑制会导致30多种癌症的分子的生长和扩散，还有更多的候选药物正在研究中。因此，如果“雷电”来袭，我们幸存下来的概率就会越来越大。
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偶然性是如何塑造这个世界和人类自身的？在本书中，进化生物学家肖恩·B.卡罗尔从古生物学、地质学、进化生物学、基因科学等众多领域的全新发现入手，结合宏大至小行星撞击地球，微小至基因突变的众多妙趣横生的实证，向你展示“偶然”的强大造物之力。
与此同时，卡罗尔剥茧抽丝地论证困扰达尔文的问题“突变和自然选择，到底哪一个才是真正的发明者”，并帮助你厘清突变、自然选择、适应之间的关系，以及它们在进化过程中所起的作用。
